在今年初的《吉利德传奇：“人民的希望”如何面对历史的考验》一文中，我们曾问过：为什么在医学日新月异、各种治疗手段非常先进的现代社会，面对新冠来袭，医药武器库里仍然拿不出能有效与病毒对抗的武器？
    如今，继瑞德西韦之后，另一款抗新冠病毒口服药莫那匹韦（Molnupiravir）已在英国获批上市。同时，一款名为Paxlovid的口服新冠蛋白酶抑制剂也已在临床试验中取得更为积极的结果。现在，人类治疗新冠的医药武器库中，又多出了两件应对新冠病毒的有力武器。
    新药研发是人类最为复杂的科技活动之一。历史上，一款新药的诞生往往历时十几甚至数十年，花费数十亿美元。那么，这两款新药如何是在两年之内就横空出世的呢？
    2021年10月12日，美国制药巨头默沙东（Merck）与合作伙伴Ridgeback Biotherapeutics 公司正式向FDA提交了治疗新冠肺炎COVID19 的口服抗病毒药物莫那匹韦（Molnupiravir）在紧急状况下使用的新药申请[1]。当月早些时候，莫那匹韦的三期临床试验中期结果公布，显示莫那匹韦在轻度至中度COVID19病人群体中可以显著降低住院风险与死亡率[2]。与服用安慰剂相比，服用莫那匹韦的病人住院或者死亡风险下降了50%；更令人印象深刻的是，服用莫那匹韦的病人组没有死亡报告，而安慰剂组有8例死亡。在副作用方面，两组没有差异。
    一个月后，当地时间11月4日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）已宣布批准默沙东与Ridgeback公司合作研发的口服抗病毒药莫那匹韦上市，用于治疗轻至中度COVID-19成人患者。莫那匹韦成为全球首个获批的口服治疗COVID-19的抗病毒药物。
    毋需多言，COVID-19这场新型瘟疫在全球范围内的大流行给全世界带来了巨大的灾难。截至发文（11/06/2021），全球感染总人数已达约2.5亿，死亡人数超过了5百万[3]，因为各种防疫措施带来的间接生命财产与经济损失更是不可估量。可以讲，我们每一个人都受到了其影响。
    当人们从最初的慌乱中镇定下来后，即开始运用科学的手段防御自身，反击疫情。近两年来，从药物治疗到疫苗研发都取得了巨大的进步与胜利。在药物治疗方面，首先是去年（2020）开发出了抗新冠病毒药物瑞德西韦（Remdesivir）。其次是以单克隆抗体为基础的治疗药物也有多个产品证实了安全有效[4]。更为重要的是，以mRNA技术、重组失活DNA腺病毒、或者灭活病毒为基础的新型新冠疫苗在不到一年的时间内横空出世，在预防新冠感染（特别是重症与死亡）方面显示了优良的安全性与有效性，这些疫苗也相继得到了美国FDA或者其他多个国家或者地区监管机构的紧急授权或者正式批准[5]。
    尽管如此，出于各种原因（如部分人群抵制疫苗接种，药物产能或疗效不足，给药途径不便等等），新冠疫情仍在肆虐。在治疗药物方面，瑞德西韦以及单克隆抗体药物虽然被证明安全有效，但是它们都有一个致命的缺点，就是需要静脉或者注射给药，大大限制了病人在医院以外的应用，特别是在发病早期的使用。而我们知道，在病毒感染早期，当病毒处于大量复制繁殖的暴发期时，是抗病毒——特别是抗急性病毒感染的关键。因此，人们迫切需要一种安全有效的口服抗病毒药物。这样，在感染病毒的早期，就可以在医院之外由病人自己服用。
    莫那匹韦就是一款这样可以口服的广谱抗病毒药物，可以抵抗引起COVID19的新型冠状病毒。与瑞德西韦一样，莫那匹韦也不是为新冠而生的，其诞生可以追溯到数十年以前。
    发源之地
    埃默里大学（Emory University ）是坐落在美国乔治亚州亚特兰大市的一所久负盛誉的私立大学，在美国与世界新闻报导（US news and World Report） 的大学排行榜里，2020年排名第21位，有南方哈佛之称。自上世纪七十年代以来，Raymond Schinazi 与Dennis Liotta 教授一直在该校任教，从事药物化学以及抗病毒药物的研究。他们一系列的工作为现在广泛应用的一系列口服抗病毒药物（初期主要是抗艾滋病药物）奠定了基石，他们也是十几种FDA批准的抗病毒药物的主要发明者，其中就有乙肝抗病毒药物拉米夫定（lamivudine，中文商品名“贺普丁”），以及HIV紧急阻断药物舒发泰（Truvada）的主要成分之一恩曲他滨（Emtricitabine） 。
    正是这些药物的广泛应用，将HIV感染引起的艾滋病由致死性疾病变成了可以控制的慢性传染病，让人们不再谈“艾”色变。另外，由Schinazi和Liotta作为主要创始人而成立的法莫赛特公司（Pharmasset Inc.），开发出了能够将HCV引起的丙型肝炎功能性治愈的索非布韦（sofosbuvir） [7]，创造出了现代药物发现史上的一段传奇。2011年，吉利德科学（Gilead Sciences）以110亿美元的价格收购了法莫赛特。除此之外， Schinazi 与 Liotta或合作、或独立创建了Triangle Pharmaceuticals, Idenix, RFS Pharma 等公司，其中Triangle 也于2003年被吉利德科学以约5亿美元收购， Idenix 则于2014年被默沙东（Merck）以40亿美元收购。当然，这些药物的成功及商业并购也为这两位教授以及埃默里大学带来了巨大的声誉与财富[8]。
    上述这些抗病毒药物都有一个共同点：它们都是核苷类似物，它们的作用靶点都是病毒合成必须的、以RNA为模版的、 病毒基因组编码的RNA或者DNA聚合酶。其作用原理是：与内源性的核糖核苷酸或者脱氧核糖核苷酸竞争，抑制或者破坏病毒的复制，达到消灭病毒、治疗疾病的目的。
    深厚的底蕴与研究经验以及商业转化上的成功，一方面让这两位教授与其他同事在埃默里大学的实验室积累了大量的、与核苷类似物相关的化合物库以及筛选手段和工具；另一方面，也促使埃默里大学成立了两个下属新药研发部门——埃默里药物开发研究所（Emory Institute of Drug Development, EIDD） 与埃默里药物创新企业（Drug Innovation Venture at Emory, DRIVE）。这两个机构的现任领导除了Dennis Liotta 教授，还有另外一位与埃默里大学颇有渊源的George Painter 博士 , Painter 博士也是一位药物化学家，他的本科与博士学位都是在埃默里大学获得，也是一位成果斐然，广受尊重的学者型领导者[9, 10]。
    因缘际会
    委内瑞拉马脑炎病毒（Venezuelan equine encephalitis virus, VEER）是曾经在南美委内瑞拉、哥伦比亚等国家暴发的一种主要由蚊子传播的RNA病毒，可以感染马类与其它哺乳动物（包括人类）。在上世纪冷战时期，它甚至被当作是一种由空气传播的候选生物武器[11]。
    人类感染VEER后，虽然大部分为无症状感染且可以自愈，但是一旦病毒侵入大脑与神经系统，往往是致命的。因此，需要开发一种针对VEER的强效抗病毒药物，可以口服，并且易于通过血脑屏障。由于RNA病毒需要RNA依赖性的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase, RdRp）进行繁殖与复制，而哺乳动物没有这种酶，所以这种酶自然而然就成为筛选抗RNA病毒药物的靶点——因为它比较容易达到药物开发中的选择性，从而避开影响体内正常蛋白带来的副作用。历史上，人们也筛选出了许多成功的RdRp抑制剂，包括上面提到的抗丙肝病毒的索非布韦，而这些药物都是核苷类似物或者其前体药物。